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Entrevista
Bernardo Beiguelman
Entrevistado por Por Rodrigo Cunha
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Entrevistas
Bernardo Beiguelman
Professor titular visitante do curso de pós-graduação de Biologia da Relação Patógeno-Hospedeiro (USP) e professor emérito da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp), Bernardo Beiguelman ajudou a implementar nesta última, em 1963, o Departamento de Genética Médica na Faculdade de Medicina, o qual chefiou até 1982. Autor de diversos livros e homenageado em 2004 com a Comenda da Ordem Nacional do Mérito Científico, Beiguelman fala nesta entrevista sobre os estudos com gêmeos e suas contribuições para a genética, além de traçar um histórico da evolução das pesquisas em genética no Brasil, mencionar as resistências iniciais que elas enfrentaram entre os médicos e avaliar – sob a ótica de pesquisador da área – os temores que a ficção já apresentou em relação a possíveis desdobramentos que o avanço do conhecimento genético poderiam trazer para a humanidade.
Por Rodrigo Cunha
09/02/2006

ComCiência - De que modo as pesquisas que empregam o estudo de gêmeos avaliam o efeito do ambiente e da constituição genética individual na manifestação de características físicas e mentais?
Bernardo Beiguelman - O emprego de gêmeos para avaliar a contribuição relativa da constituição genética (genótipo) e do ambiente na determinação de características humanas teve início em 1876, com Francis Galton (1822-1911). Esse tipo de estudo, portanto, teve início antes da redescoberta dos trabalhos de Gregor Johann Mendel (1900), o que eqüivale a dizer que começou antes do advento da Genética como ciência. O princípio lógico estabelecido por Galton para esse tipo de pesquisa, e que é seguido até hoje, é o de que os fatores do ambiente que afetam as diferenças intrapar dos gêmeos monozigóticos, oriundos de um único zigoto, seriam praticamente iguais aos que afetam as diferenças intrapar dos gêmeos dizigóticos, oriundos de dois zigotos, como acontece com os pares de irmãos nascidos sucessivamente.

Em conseqüência disso, pode-se dizer, resumidamente e de modo simplificado, que, se uma doença ou outra característica qualitativa mostrar concordância significativamente maior em pares de gêmeos monozigóticos (irmãos geneticamente idênticos) do que em dizigóticos (irmãos comuns da mesma idade, que têm, em média, metade dos genes em comum), isso indicará que essa doença ou a característica qualitativa em estudo depende de um componente genético importante. Assim, por exemplo, ao observar que, entre pacientes com tuberculose pulmonar que possuem um irmão gêmeo, a proporção de concordância dessa doença em pares monozigóticos é significativamente mais alta do que nos dizigóticos, isso permite concluir que, apesar de essa infecção depender do ambiente que facilita ou dificulta a possibilidade de contágio pelo Mycobacterium tuberculosis, ela depende muito de um componente genético do hospedeiro, o qual confere suscetibilidade ou resistência a essa infecção. No caso de doenças endógenas, a proporção de concordância dos monozigóticos será tanto mais próxima de 100% quanto mais importante for o componente genético para a sua manifestação.

 

De maneira igualmente simplificada e resumida também podemos dizer que, se uma característica quantitativa, isto é, mensurável, depender de um componente genético importante, a média das diferenças intrapar entre os gêmeos monozigóticos será significativamente menor do que entre os pares dizigóticos. (Na realidade, o que se mede, nesses casos, é o coeficiente de correlação intraclasse, mas a média das diferenças intrapar já é um bom indicador). Assim, por exemplo, a observação de que a primeira menstruação em gêmeas monozigóticas ocorre com uma diferença média de cerca de três meses, enquanto entre as gêmeas dizigóticas esse tempo médio é de 12 meses, permitiu concluir que existe um componente genético importante na determinação da idade em que as jovens menstruam pela primeira vez. Do mesmo modo, ao observarmos que a média das diferenças intrapar de estatura dos pares monozigóticos é significativamente menor do que a dos pares dizigóticos dizemos que a estatura depende de um componente genético importante.

 

Uma outra maneira de empregar os gêmeos para estudo, e que é de difícil execução devido à escassez de casos, é a de investigar o efeito do ambiente sobre indivíduos com o mesmo genótipo, isto é, gêmeos monozigóticos, que, por algum motivo, foram criados em lares diferentes.  O primeiro estudo de maior envergadura empregando gêmeos criados separadamente foi o de Newman, Freeman e Holzinger, publicado no livro Twins: a study of heredity and environment, Univ. Chicago Press, 1937. (Esse livro consta do acervo da Biblioteca do Instituto de Biociências da USP). Nele ficou claro que o desenvolvimento da inteligência medida pelo QI era mais afetado por fatores do ambiente do que o desenvolvimento físico avaliado por medidas de estatura e medidas do crânio. 

ComCiência - A genética pode prever, ajudar a evitar ou contribuir para o tratamento mais eficaz de características patológicas, mesmo aquelas que dependem da influência importante do ambiente para a sua manifestação?
Beiguelman - Até a década de 60, as previsões a respeito da manifestação de doenças genéticas nos seres em gestação somente podiam ser feitas em termos probabilísticos. A partir dessa década, porém, o advento de técnicas para estudo das células fetais coletadas no fluido amniótico no primeiro trimestre de gestação (Steele e Breg Jr., Lancet I: 383-385, 1966) tornou possível o diagnóstico pré-natal de certeza de anomalias genéticas. Inicialmente, esse diagnóstico se restringiu às anomalias cromossômicas (alterações microscópicas do genótipo) e a vários erros inatos do metabolismo, mas o desenvolvimento de técnicas de estudo direto do DNA humano e o acompanhamento da evolução do concepto no ninho fetal, por intermédio da ultra-sonografia, deram o impulso extraordinário, que faltava, para o diagnóstico pré-natal das alterações submicroscópicas do genótipo que resultam em doenças hereditárias. Vinte anos depois do trabalho de Steele e Breg Jr., esses diagnósticos tornaram-se ainda mais precoces, ao ficar demonstrado que era possível o estudo das cromossomopatias e das heredopatias em células das vilosidades coriônicas.

Esse desenvolvimento técnico melhorou sobremaneira as possibilidades do aconselhamento genético de indivíduos ou de famílias que estão, ou supõem estar, sob risco de ocorrência ou recorrência de defeitos genéticos. As famílias que recebem esse aconselhamento freqüentemente procuram evitar o nascimento de crianças com essas alterações, mas é bom deixar claro que o aconselhamento genético não tem por objetivo a prevenção de enfermidades genéticas, nem leva em conta se as decisões dos consulentes resultarão em efeitos eugênicos ou disgênicos que poderá prejudicar o patrimônio genético das gerações futuras. Ao contrário da eugenia, que se preocupa, primordialmente, com a defesa dos interesses da sociedade e estimula, por isso, às vezes por intermédio de métodos coercitivos, a prevenção de doenças genéticas, o aconselhamento genético, obedecendo aos princípios bioéticos da autonomia, justiça e privacidade, não é diretivo. Ele pretende apenas que as famílias e indivíduos, depois de ajudados a resolver problemas de natureza genética e esclarecidas suas dúvidas, tenham menos sofrimento e preocupações, e tomem decisões racionais em relação à procriação.

O conhecimento cada vez maior da participação genética na determinação de um número crescente de enfermidades tem permitido reconhecer que muitas delas, supostamente consideradas entidades clínicas homogêneas, decorrem, na realidade, de entidades genéticas distintas, que precisam, por isso, ser tratadas diferentemente. Apesar de todos esses progressos, a promessa feita por muitos geneticistas, de que o mapeamento genético da espécie humana seria seguido pela correção dos defeitos genéticos por terapia gênica não pôde ser cumprida. A terapia gênica, no momento, ainda é uma utopia.

ComCiência - É possível dizer, com base em estudos científicos, se as características psicológicas dos pais são herdadas pelos filhos ou se herdamos apenas programações para o desenvolvimento dessas características?
Beiguelman - O efeito primário dos genes é a síntese de cadeias polipeptídicas que constituem tanto as proteínas estruturais quanto as enzimas. Se uma característica hereditária que está sendo estudada é o próprio efeito primário de um gene ou está muito próxima dele, como acontece em numerosas alterações metabólicas ou em características sangüíneas normais, fica fácil reconhecer o efeito genético, além do que, muito provavelmente, os fatores do ambiente terão pouco efeito sobre a característica hereditária. É essa proximidade com o efeito primário dos genes que faz com que os grupos sangüíneos, geralmente, não reajam às variações do ambiente, mantendo a sua natureza para sempre. É, também, por causa dessa simplicidade que fica mais fácil seguir a transmissão hereditária dessas características dos genitores para a sua prole.

Ao contrário, as características psicológicas, regra geral, não dependem de um único gene, mas de vários genes, que interagem e sofrem muito o efeito do ambiente. Diz-se, por isso, que tais casos são características multifatoriais, pois, além de serem poligênicos, dependem muito dos fatores do ambiente. A transmissão hereditária de caracteres multifatoriais, dada a sua complexidade, não pode ser seguida nas famílias como se faz com as características genéticas simples. Isso não significa, entretanto, que não possamos, com o emprego de métodos estatísticos de análise de regressão e de segregação, estudar famílias e avaliar a importância relativa do componente genético e dos fatores do ambiente na manifestação dessas características (herdabilidade).

ComCiência - Qual o papel desempenhado pelo Brasil no avanço das pesquisas mundiais em genética humana e médica? Quando essas pesquisas começaram por aqui e quando passaram a ter destaque internacional?
Beilguelman - Até a década de 50, o ensino e a pesquisa da genética estavam restritos, no Brasil, primordialmente às escolas de Agronomia, alguns centros de pesquisa como o Instituto Agronômico de Campinas e aos departamentos de biologia das antigas Faculdades de Filosofia, Ciências e Letras. Nessas instituições, eram praticamente inexistentes o ensino e a pesquisa em genética humana. Na segunda metade dessa década, porém, os geneticistas brasileiros, a exemplo de seus colegas do exterior, perceberam que a experiência acumulada por aqueles que utilizavam a mosca drosófila como modelo de estudo de polimorfismos genéticos, mecanismos seletivos, efeito do endocruzamento (consangüinidade) ou em investigação da ligação de locos gênicos podia ser transferida, sem grandes dificuldades, para o estudo desses mesmos problemas na espécie humana. Essa possibilidade teve o efeito de atrair para a genética humana não apenas estudantes com formação em genética de drosófilas, mas até “drosofilistas” consagrados, o que propiciou a realização de estudos para avaliar a composição genética de populações brasileiras, efeitos seletivos, taxas de mutação, consangüinidade, carga genética revelada pela consangüinidade, epidemiologia de defeitos congênitos, entre outros. Trabalhando nesses temas, as publicações dos geneticistas brasileiros granjearam imediata acolhida internacional e o respeito de seus pares no exterior, atingindo seu apogeu entre as décadas de 60 e 80. Nesse período, de acordo com um critério combinado de qualidade e quantidade de produção científica, a classificação da genética humana brasileira situou-se entre os cinco países que vinham logo após os Estados Unidos e Inglaterra.

Essa temática, entretanto, não sensibilizou o meio médico, nem mesmo quando as pesquisas se referiam a doenças hereditárias, porque os médicos demonstravam dificuldade em aceitar uma ciência biológica que, nessa época, se baseava muito na aplicação da análise estatística para poder interpretar a realidade com alto grau de exatidão. Aos olhos dos clínicos, preocupados com a problemática individual, os geneticistas abusavam de abstrações e de rotulações aparentemente simplificadoras, que desrespeitavam as variações do quadro clínico dos pacientes. A falta da aceitação no meio médico brasileiro perdurou mesmo quando ficou claro que se tivéssemos a indicação de herança monogênica de uma doença e o conhecimento de sua fisiopatologia, poderíamos chegar à descoberta do defeito primário responsável pela manifestação do estado mórbido em estudo e, quando isso acontecia, chegava-se, também, à definição do sinal característico de alguma doença.

ComCiência – Mas a genética acabou sendo aceita no meio médico. Quando isso ocorreu?
Beiguelman - A franca aceitação só veio a ocorrer a partir da década de 60, quando a citogenética humana começou a ser implantada, mesmo em laboratórios com recursos mínimos, o que permitiu que se desenvolvesse de modo extraordinário no Brasil, já no início dos anos 60, competindo com os países do hemisfério norte. Ao possibilitar o esclarecimento da etiologia de numerosas doenças esporádicas e mesmo de doenças familiais sem mecanismo de transmissão mendeliano, por intermédio da investigação de aberrações cromossômicas numéricas ou estruturais, a citogenética humana provocou impacto inusitado na medicina. O mais curioso é que os geneticistas, além de introduzir a pesquisa do cariótipo (conjunto cromossômico característico de um indivíduo), no armamentarium dos médicos, contribuíram com os estudos de correlação entre os cariótipos anormais e os fenótipos deles resultantes, para criar uma semiologia específica das doenças resultantes de alterações cromossômicas.

O fato de as aberrações cromossômicas numéricas e estruturais serem visíveis ao microscópio, o que corporaliza as alterações do material genético, deve também ter colaborado para a aceitação imediata da citogenética humana no meio médico. A possibilidade de analisar os cromossomos humanos vinha, pois, ao encontro da tendência psicológica da maioria das pessoas, que resiste em lidar com noções abstratas, como as que dominaram a genética durante muito tempo. Numa época em que estávamos muito longe da tecnologia de análise do DNA, que permite investigar a estrutura e função dos genes humanos e de diagnosticar as doenças hereditárias pelo exame do próprio gene, causaram grande impressão as alterações genéticas que podiam ser observadas e fotografadas ao microscópio. Outro acontecimento de grande impacto na década de 60 foi, é claro, o desenvolvimento de técnicas para avaliar a constituição cromossômica e bioquímica das células fetais obtidas no líquido amniótico no primeiro trimestre de gestação.

Mas a aceitação completa da genética nesse meio somente se tornou ampla quando a importância do aconselhamento genético mostrou-se inquestionável em numerosas especialidades, e depois que tomaram vulto, entre nós, as pesquisas em farmacogenética, imunogenética (que deixou de se restringir à imuno-hematologia), epidemiologia genética, mutagênese e teratogênese, oncogenética, genética do desenvolvimento, genética do comportamento, genética das doenças degenerativas e o estudo de gêmeos. Em todas essas especialidades, o Brasil tem se destacado pela alta qualidade e pelo número dos trabalhos que seus pesquisadores publicam nas mais importantes revistas internacionais.

ComCiência - À medida que aumenta o conhecimento acerca da composição genética do homem, seria justificável o temor de que algum dia esse conhecimento poderia ser usado para criar clones humanos divididos em castas, cada uma delas destinada a finalidades específicas, como sugerem obras de ficção como o clássico Admirável mundo novo, de Aldous Huxley, ou Gattaca de Andrew Niccol?

Beiguelman - Há algum tempo, em um artigo para a ComCiência, tive oportunidade de assinalar que a palavra clone foi criada em Biologia para designar indivíduos originados por reprodução assexuada. No caso dos seres humanos e de outros vertebrados, os verdadeiros clones são, portanto, os gêmeos monozigóticos, porque, em vez de o zigoto originar um único indivíduo, ele se subdivide nos primeiros estágios de seu desenvolvimento (até o 14o dia), dando origem, por reprodução assexuada, a dois indivíduos.

Por aí se vê que, a partir de 1997, os meios de comunicação denominaram erradamente de clone à ovelha Dolly, já que ela não resultou de reprodução assexuada e sim de uma célula sexuada (um ovócito destituído de núcleo) de uma ovelha escura, unida a uma célula da teta de uma ovelha branca. Em outras palavras, a ovelha Dolly herdou o material genético nuclear da ovelha branca, enquanto que a ovelha escura forneceu o material genético citoplasmático, isto é, o DNA mitocondrial. Ela não deveria ter sido chamada de clone, do mesmo modo, que as crianças geradas por técnicas de fertilização assistida não deveriam ter sido chamadas de “bebês de proveta”. É o poder da imprensa!

A meu ver, a técnica de produção da ovelha Dolly, que já foi empregada com pequenas variações em outros mamíferos, nada mais é do que uma dentre as diferentes técnicas de fertilização assistida, caracterizada por procurar unir uma célula sexual feminina enucleada com uma célula somática. Penso que a única e grande restrição que deve ser feita, no momento, à aplicação dessa técnica à espécie humana decorre de que os resultados conseguidos, até agora, ainda estão longe de serem considerados bons (rendimento baixo, alta proporção de defeitos congênitos, aumento de peso placentário, peso alto dos conceptos e aumento de óbitos neonatais).

Apesar desses defeitos, essa técnica de reprodução assistida não pode ser considerada uma ameaça para a humanidade. De fato, depois de resolvidos os impedimentos técnicos acima apontados, em que consistiria essa ameaça? Evidentemente, se esse tipo de reprodução fosse realizado em grande escala, está claro que a homogeneidade genética resultante seria prejudicial. Entretanto, esse tipo de homogeneidade jamais existirá na espécie humana, porque a maioria das pessoas ainda prefere o método clássico e agradável de reprodução, que, desde os tempos imemoriais requer a participação de um homem de uma mulher. Portanto, os casos excepcionais dessa reprodução, que tem sido chamada de clonagem, não poderia afetar significativamente a estrutura genética das populações humanas.

Quanto ao risco de utilização dessa técnica para a criação de uma sociedade facilmente manipulável, por ser geneticamente homogênea, deve-se lembrar que os gêmeos monozigóticos, os verdadeiros clones, serviram para demonstrar que a identidade genética não significa identidade psicológica ou da aparência física, embora possa causar semelhanças, visto que todo ser vivo é o resultado da interação do seu genótipo com o ambiente. A história mundial já demonstrou que a manipulação das populações humanas para a criação de uma sociedade homogênea não exige identidade genética. Mais do que a improvável homogeneidade genética devemos temer o ambiente homogêneo dos regimes totalitários, que conduzem ao fanatismo e ao ódio.