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Modelos experimentais auxiliam entendimento da epilepsia
Ésper Cavalheiro

Vida saudável para portadores de epilepsia
Li Li Min

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Modelos experimentais auxiliam entendimento da epilepsia

Diversos modelos experimentais vêm sendo desenvolvidos ao longo da história com o objetivo de determinar quais eventos podem induzir o aparecimento das crises epilépticas, as estruturas envolvidas e o melhor tratamento.

Um desses modelos experimentais foi desenvolvido por Ésper Abrão Cavalheiro, coordenador do Laboratório de Neurologia Experimental da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp) e atual presidente do Conselho Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento (CNPq), juntamente com o polonês Lechoslaw Turski e outros pesquisadores. Trata-se de um método de indução de convulsões a partir da aplicação da pilocarpina, um alcalóide extraído das folhas da planta Jaborandi (P. mycrophyllus).

ComCiência - Como o senhor e sua equipe chegaram à pilocarpina?
Ésper Abrão Cavalheiro - Há mais de um século, já se sabia da existência, no sistema nervoso, de uma substância transmissora chamada de acetilcolina. O fato de que a aplicação de altas quantidades dessa substância (ou de seus análogos) ser capaz de produzir convulsões também já era conhecido. O que não se sabia era que, em determinadas circunstâncias, em animais de laboratório, a ativação excessiva desse sistema pudesse levar a um quadro de convulsões duradouras (chamado de estado de mal epiléptico) cujas conseqüências, a longo prazo, poderiam gerar um quadro de epilepsia semelhante àquele observado em seres humanos. Aqui, vale a pena ressaltar que convulsão não é sinônimo de epilepsia. A convulsão é uma manifestação de várias condições que afligem o sistema nervoso, entre elas o uso de drogas estimulantes, choques elétricos, infecções neurológicas, etc. Para se caracterizar a epilepsia é necessário que as crises epilépticas sejam repetidas ao longo da vida do indivíduo e que tenham características próprias. Mas voltando ao trabalho que levou ao desenvolvimento do nosso modelo experimental, em posse dessas informações, eu e meu grupo, estávamos interessados em encontrar uma substância capaz de ativar o sistema colinérgico gerando um estado de mal epiléptico. Para isso, utilizamos a pilocarpina que tem o "mérito" de ser obtida a partir de uma planta do Nordeste do país, o Jaborandi.

ComCiência - Como funciona a pilocarpina?
Cavalheiro - Logo após a aplicação da pilocarpina em animais observa-se a ocorrência de crises convulsivas de longa duração (várias horas) o que acaba, por mecanismos hoje já bem conhecidos, a produzir lesões em determinadas regiões do cérebro. Como em outras situações semelhantes, a existência de lesões em determinadas regiões do sistema nervoso lê a reorganização do sistema. Isto é, a perda de um certo número de células nervosas faz com que as sobreviventes se re-arranjem na tentativa de superar o dano sofrido. Nós acreditamos que essa reorganização, quando não ocorre de forma adequada, acaba levando o cérebro a se comportar como um "cérebro com epilepsia". Isto é, ele é capaz de, repetidamente, induzir um quadro convulsivo que pode, inclusive, levar à perda de consciência. O modelo da pilocarpina foi o primeiro no mundo a produzir esse quadro de epilepsia em animais de laboratório. E o interessante foi verificar que o modelo em animais reproduz aquilo que acontece num tipo bastante freqüente de epilepsia que ocorre em seres humanos. Através desse modelo foi possível estabelecer os passos que levam uma criança que sofreu um traumatismo craniano importante, ou que teve uma infecção também grave do sistema nervoso, a desenvolver, anos mais tarde, um quadro de epilepsia.

ComCiência- Quando foi desenvolvido o modelo experimental?
Cavalheiro - A série de estudos que culminou com o modelo em questão foi longa. Os primeiros estudos foram realizados no início dos anos 80, mas a caracterização final só ocorreu nos anos 90. Dessa forma, o desenvolvimento do modelo da pilocarpina teve a participação de vários alunos de pós-graduação e colegas de laboratório que estiveram trabalhando comigo durante esse tempo. Muitos deles, hoje, são professores renomados no Brasil e no Exterior. No início, nós queríamos observar o que acontecia logo após a administração da pilocarpina em ratos. Nossa intenção era caracterizar o quadro de colvulsões duradouras induzido pela pilocarpina, o assim chamado estado de mal epiléptico. Nessa fase, descobrimos o tipo de lesão que o estado de mal deixava no cérebro, qual a sua localização precisa, como poderíamos bloquear as convulsões agudas e minimizar as lesões cerebrais, etc. Na tentativa de saber o que acontecia a longo prazo, isto é, semanas após a administração da pilocarpina, foi que começamos a notar que os animais sobreviventes começaram a apresentar crises espontâneas (isto é, a pilocarpina administrada semanas antes já havia sido eliminada). Essas crises eram de curta duração (um minuto no máximo), apareciam aproximadamente uma vez por dia, eram acompanhadas de alterações comportamentais e eletrencefalográficas típicas e se repetiam ao longo de toda a vida do animal. Isto é, um verdadeiro quadro de epilepsia.

ComCiência - Esse modelo ajudou a desenvolver novas medicações para o tratamento da epilepsia?
Cavalheiro - Como tentei explicar, esse modelo apresenta três fases distintas: a primeira é aquela que ocorre como conseqüência direta da administração da pilocarpina, quando o animal apresenta colvulsões de longa duração cuja conseqüência é a ocorrência de lesões cerebrais específicas. A segunda fase é aquela em que o animal se recupera dos efeitos da pilocarpina e no qual, supomos, ocorre o máximo de reorganização do sistema, isto é, o re-arranjo pós-lesional. A terceira é aquela em que aparecem as convulsões espontâneas que perduram por toda a vida do animal. Nosso laboratório, e vários outros ao redor do mundo que estão utilizando o nosso modelo, em uma primeira etapa, tentou comprender as chaves do processo. Por que ocorre a lesão em conseqüência do estado de mal epiléptico? Por que ela só ocorre em certas regiões cerebrais? Por que as lesões observadas nos animais como conseqüência do estado de mal induzido pela pilocarpina é semelhante àquelas observadas nos quadros de epilepsia do lobo temporal humano? O que o re-arranjo cerebral tem realmente a ver com a epilepsia? Como poderíamos bloquear o processo? Qual o melhor momento de intervir? Quais os melhores medicamentos existentes hoje capazes de impedir a progressão do quadro? Que novas drogas podem ser utilizadas?, etc. Como se pode observar, as perguntas são muitas e várias destas respostas já foram obtidas

ComCiência - Que países estão utilizando ou estão interessados em usar o modelo?
Cavalheiro - Vários grupos importantes estão utilizando o nosso modelo. Existem laboratórios nos Estados Unidos, Inglaterra, França, Alemanha, Itália, Japão, Austrália, etc.

ComCiência - Em que exatamente ele difere de modelos anteriores?
Cavalheiro - Como mencionei, antes do modelo da pilocarpina, os pesquisadores não tinham à disposição um modelo que reproduzisse, em animais, a sequência de eventos que caracteriza a epilepsia do lobo temporal que representa, aproximadamente, 70% da epilepsia observada em seres humanos. Dessa forma, pode-se estudar em animais aquilo que, por razões éticas, não podemos realizar em seres humanos. Por isso um modelo experimental é tão interessante. No caso do modelo da pilocarpina, nós podemos interromper o processo, retirar a parte do cérebro que nos interessa conhecer, administrar drogas cujos efeitos em humanos ainda não são conhecidos, etc.

ComCiência - Qual o impacto da sua descoberta no meio acadêmico?
Cavalheiro - Acredito que o impacto em nossa área específica de atuação, a neurociência, foi colocar trabalhando juntos cientistas oriundos de diferentes áreas, isto é, médicos neurologistas, biólogos, bioquímicos, farmacólogos, patologistas, etc. Esta associação entre cientistas básicos e clínicos não é trivial no país. Muitos ganharam com isso. Nossa produção científica é hoje reconhecida mundialmente e, pessoalmente, tem sido muito recompensador, pois meu grupo ganhou os mais importantes prêmios nacionais e internacionais na área. Como exemplo, no último Congresso Latino-americano de Epilepsia, dos três prêmios distribuídos, nosso grupo levou dois.

ComCiência - Que outras descobertas recentes existem para o estudo da epilepsia?
Cavalheiro - Existem várias coisas interessantes acontecendo. A possibilidade de acompanhar a reorganização cerebral, seus mecanismos, e possível forma de interferir no processo é algo novo para todos nós. O surgimento de novos neurônios, a partir de células-tronco, como conseqüência das lesões cerebrais (coisa que não se acreditava que pudesse acontecer no cérebro até alguns anos atrás) é fato muito recente e que necessita ser visto, no futuro, como possibilidade terapêutica para os portadores de epilepsia.

ComCiência -É possível que essa reorganização provoque doenças diferentes em decorrência do mesmo tipo de lesão?
Cavalheiro - Essa não é uma pergunta fácil. Nós sabemos que as lesões observadas após a administração de pilocarpina ocorrem, nos animais de laboratório, nas mesmas regiões cerebrais em que ocorrem lesões decorrentes de um modelo experimental de derrame cerebral, também desenvolvido pelo nosso grupo. A pergunta que se faz é simples: se as lesões são semelhantes, ocorrem nos mesmos locais, por que a reorganização que ocorre em cada caso é diferente. Seria correto imaginar que o mecanismo produtor da lesão (no caso da epilepsia, por excesso de estimulação, e no caso do derrame cerebral, por falta de oxigênio) seria o responsável pelas etapas sucessivas do re-arranjo cerebral? Como isto se dá? A compreensão desses fenômenos pode levar a alternativas terapêuticas interessantes.

ComCiência - Qual é a situação da pesquisa básica brasileira em relação à epilepsia?
Cavalheiro - Vários grupos no Brasil, hoje, estão interessados na investigação dos mecanismos básicos ligados ao fenômeno epiléptico. Além do nosso grupo, na Escola Paulista de Medicina, temos pesquisadores em Ribeirão Preto (SP), Rio Grande do Sul, Pernambuco, Ceará, etc. Este crescimento se deu nos últimos 10 anos.

ComCiência - Em relação ao mundo como se situa a nossa pesquisa nessa área?
Cavalheiro - Posso dizer com tranqüilidade que a pesquisa que realizamos em nosso laboratório é tão boa quanto qualquer outra feita no mundo Nós não devemos nada a ninguém. Muitos pesquisadores do exterior vêm até nós para realizarem estágios de pós-doutorado ou mesmo doutorado. Vários grupos internacionais têm interesse em estabelecer cooperação com nosso grupo.

ComCiência - Dada a antigüidade da epilepsia, a situação dos pacientes, da pesquisa, do tratamento não deveria ser diferente?
Cavalheiro - A solução de problemas humanos não está relacionada diretamente com a ocorrência do mesmo por mais ou menos tempo. Nosso conhecimento sobre a epilepsia humana passou por momentos históricos complicados. O fato de ser um distúrbio da função cerebral que pode levar a perda ou alteração da consciência fez com que o quadro fosse associado a problemas mentais, espirituais, etc. Essa visão distorcida do problema traz, até hoje, graves conseqüências para os portadores de epilepsia. O preconceito e a discriminação, familiar e social, são parte dessa situação. Do ponto de vista neurológico, o tratamento médico disponível atualmente permite a cura de quase 90% dos pacientes, quer através de medicamentos ou da cirurgia. Entretanto, nos países menos desenvolvidos economicamente, como o nosso, as condições não são tão favoráveis por razões específicas. Para mencionar alguma dessas condições, vale lembrar que a distribuição da medicação para a camada mais pobre da população e que não pode pagar pela mesma não tem ocorrido de forma homogênea pelo país. Isso é muito grave, pois sabemos que o tratamento correto efetuado nos estadios iniciais aumenta consideravelmente a taxa de cura. Além disso, também sabemos que a maioria dos quadros de epilepsia se inicia na infância e é muito triste saber que, por falta de tratamento e acompanhamento adequados, estas crianças terão dificuldades em realizar todo o seu potencial como seres humanos. Outros aspectos incluem a necessidade de exame pré-natal adequado, a atenção cuidadosa das infecções e parasitoses do sistema nervoso, tais como a meningite e a neurocisticercose (ovo da solitária no cérebro). Essas situações, quando bem acompanhadas, diminuem consideravelmente o surgimento de novos casos de epilepsia

ComCiência - Como o senhor vê a campanha mundial Epilepsia Fora das Sombras, da qual o Brasil está participando? Ela contribui para uma maior conscientização em relação à doença?
Cavalheiro - Todos nós que trabalhamos com os portadores de epilepsia estamos envolvidos ativamente com essa campanha. Temos participado de congressos, eventos e inúmeras campanhas públicas. A Associação Brasileira de Epilepsia (ABE) é peça fundamental nessa campanha. Seu trabalho, iniciado há mais de 15 anos, envolve a conscientização dos portadores de epilepsia, seus familiares, amigos e da população em geral do papel importante que cada um tem na diminuição do preconceito e da discriminação social que tanto interfere com a vida dessas pessoas. O trabalho da ABE que já se espalhou por várias regiões do Brasil tem, também, atuado junto aos órgãos de saúde alertando sobre a necessidade de uma ação eficaz quanto à distribuição dos medicamentos. O maior problema enfrentado no Brasil é o baixo envolvimento das Secretarias Estaduais e Municipais de Saúde, bem como do próprio Ministério da Saúde, nessa campanha. Parece-me inconcebível imaginar que, ainda hoje, a epilepsia, que atinge 1,5% da nossa população, principalmente a mais jovem e, portanto com mais futuro, com alta chance de cura, não seja encarada como um problema prioritário de saúde. É triste ver pessoas, mesmo nos centros mais desenvolvidos, terem dificuldades em obter um diagnóstico preciso em curto espaço de tempo. Muitos dos médicos generalistas ainda têm dificuldade em lidar com o problema, desde o ponto de vista de seu diagnóstico e tratamento mais adequado até em lidar com o próprio preconceito.

ComCiência - A campanha inclui esse treinamento, não?
Cavalheiro - Inclui sim. Há um estudo recente e interessante, feito com estudantes de medicina, mostrando que muitos deles não sabem coisas muito básicas sobre a epilepsia. Como é possível imaginar que dentro de uma escola médica existam falhas como esta?

ComCiência - Sobre os modelos experimentais animais, eles ainda são o principal meio de investigação dos mecanismos da doença?
Cavalheiro - Atualmente, nós podemos estudar os mecanismos básicos ligados à epilepsia quer através de modelos experimentais em animais ou através da obtenção de tecido cerebral obtido em cirurgias para o tratamento de pessoas portadoras de epilepsia. Os estudos são complementares, pois se no primeiro caso trabalhamos com animal e não com ser humano, temos a vantagem de poder utilizar métodos muitas vezes impossíveis de serem utilizadas nos estudos humanos. Ao se utilizar tecido obtido de portadores de epilepsia temos a vantagem de poder "olhar" o fenômeno tal como ele realmente é, em nossa própria espécie, mas não podemos entender as relações desse "pedaço" de cérebro isolado com as demais regiões cerebrais. Acredito que as duas técnicas de estudo são fundamentais para trazer novos conhecimentos e propor novas abordagens terapêuticas no futuro. .

ComCiência - Qual é a aplicabilidade dos resultados obtidos nos experimentos com animais na transposição para os humanos?
Cavalheiro - Como comentado anteriormente, os modelos experimentais trazem a vantagem de permitir um estudo mais aprofundado, com métodos e técnicas nem sempre possíveis, do ponto de vista ético, de serem utilizadas em seres humanos. Em modelos animais podemos deixar que a epilepsia siga seu curso natural, sem nenhum tratamento, na tentativa de entender o que acontece a longo prazo, e assim podemos obter pistas sobre novas alternativas de tratamento. Isso é impensável quando estamos diante de seres humanos. Por outro lado, um modelo é um modelo, não é o fenômeno natural. Portanto, a transposição das informações do animal para o homem devem ser feitas de forma cuidadosa, depois de muito estudo e comparação. Muitas das informações que temos hoje sobre a epilepsia foram obtidas através do estudo em animais, muitas das novas drogas hoje usadas em seu tratamento foram inicialmente testadas em modelos experimentais. Muitas outras perguntas permanecem sem respostas e necessitam, sem dúvida, da utilização de modelos animais cada vez mais próximos daquilo que ocorre na espécie humana. Sem esse instrumento teremos dificuldade em compreender a intimidade dos processos patológicos e, conseqüentemente, encontrar a sua cura definitiva.

Atualizado em 10/07/02

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